《神外资讯》2015年年鉴（I）：成人胶质瘤研究进展
在过去的2015年，神外资讯共发表了近500篇编译文章，在年终岁尾之际，我们将其进行分类汇总，精选其中部分文献，汇编成神外资讯年鉴供读者参考。年鉴第一期，我们就最近一年内成人胶质瘤的最新进展进行了汇编，如下文。
本期责任编辑：徐 涛
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基础研究
韩国首尔大学Samsung生物医学中心Kim J等在2015年9月《Cancer Cell》杂志上发表论文认为：原发性胶质母细胞瘤（GBM）在远隔部位复发后，其特点完全不同于原发性肿瘤，具有全新的驱动基因改变；强调对远隔部位复发的GBM作再次活检的重要性。而原位局部复发的GBM与原发性肿瘤的基因组学相似，可以依据原发性肿瘤的基因组学特征选择适当的靶向治疗（胶质母细胞瘤复发过程中发生的基因组学时空演化 PMID：26373279）。
弥漫性较低级别胶质瘤（Diffuse lower-grade gliomas），属WHOII和III级胶质瘤，因临床表现的高度可变性，无法以病理学分级来精确地预测其预后，部分肿瘤可能一直处于静息状态，而部分可以迅速地进展为胶质母细胞瘤。因此，病理学诊断的结果具有不准确性。TCGA研究组在2015年6月的《N Engl J Med》发表论文，发现依据IDH、TP53及1p/19q分子学病理分型比传统组织病理学更为准确地判断患者的生存时间，其中IDH突变，1p/19q共缺失的患者预后最好，这部分患者多伴有较高比例CIC（62%）和TERT（96%）突变；IDH突变和1p19q未缺失的患者预后次之，这部分患者多伴有TP53突变（94%）和ATRX失活（86%）；IDH野生型的低级别胶质瘤预后最差，其基因组改变和临床生物学行为与原发性GBM高度相似（弥漫性较低级别（Diffuse lower-grade）胶质瘤的整合基因组研究 / NEJM：综合基因组学分析弥散性较低级别胶质瘤 PMID：26061751）。日本名古屋医科大学神经外科在2015年5月的《Nat Genet》杂志上也发表了类似的结果（Ⅱ、Ⅲ级胶质瘤的基因突变全景图和克隆体系 PMID：25848751）。
同期刊登在《N Engl J Med》上的另一篇文章利用1p/19q、IDH和TERT基因的分子病理学指标，将胶质瘤分为5个亚型。对于II、III级胶质瘤，IDH突变+1p/19q共缺失+TERT突变三阳性亚组和IDH突变+TERT突变亚组的预后最好，单纯IDH突变或三阴性亚组预后次之，仅有TERT突变亚组预后最差。但在GBM中，多因素分析结果未得出分子亚型与预后的明确相关关系。（NEJM：以IDH、1p19q和TERT启动子突变为指标诊断胶质瘤 / 依据分子标志物1p/19q、IDH和TERT的胶质瘤分型 PMID：26061753）
10%-20%原发性GBM表现为多灶性占位，多病灶GBM患者的预后往往比单病灶GBM患者差。2015年9月《Acta Neuropathol》刊登美国MD Anderson肿瘤中心Zhang Wei等的研究文章，通过分析TCGA数据库中揭示多病灶胶质母细胞瘤的遗传机制，并与GBM的亚分型进行比对，结果显示：多病灶GBM的间质亚型分布丰度较高（P=0.03），无G-CIMP亚型。对两组患者基因突变和拷贝数的分析表明，多病灶GBM组中IDH1、ATRX及PDGFRA未发生突变。与单病灶GBM相比，多病灶GBM差异基因富集于免疫应答、细胞骨架、线粒体呼吸和肿瘤坏死因子信号通路。其中，CYB5R2在两组中的表达、启动子区甲基化和拷贝数的变异最为显著。进一步对整个TCGA胶质瘤数据库分析显示，CYB5R2与患者的总体生存期相关（P=0.00018），其启动子区甲基化水平与IDH1突变密切相关P =1.2×10-10）。与CYB5R2相关的癌症信号通路，包括MMP家族、CTS家族和Toll受体家族等，而这些信号通路能够导致肿瘤的侵袭能力增强（多中心或多病灶胶质母细胞瘤的遗传机制 PMID：26323991）。
临床表现和诊断
挪威科技大学医学部的Stensjoen AL等开展一项研究，通过对比不同时间点的MRI影像来评估未经治疗的胶质母细胞瘤的生长速率及生长模式，文章发表于2015年3月的《Neuro-Oncology》。106例患者的术前影像资料纳入研究，发现患者肿瘤的生长速度有较大的个体差异性，总体生长方式更符合Gompertzian生长模式模型（肿瘤最初以指数增长方式生长，但随着肿瘤体积增大，其生长速度逐渐减缓）；术前两次MRI扫描中位间隔时间为23.5天，肿瘤体积增加中位数为6.2cm3，肿瘤生长中位速度为1.4%/天，肿瘤体积倍增中位时间为49.6天，肿瘤径向发展中位速度29.6mm/年。（未经治疗的GBM在人体内的生长动态 PMID：25758748）
一般认为，胶质母细胞瘤（GBM）很少发生颅外转移，原因可能是：GBM患者存活时间短，很少有机会发展为全身系统性疾病；颅外微环境不适合神经胶质瘤生长以及血脑屏障的存在等等。德国汉堡大学医学中心Carolin Müller等在2014年7月《Science Translational Medicine》杂志上发表文章，报道他们首次在GBM患者的外周血中检测到循环肿瘤细胞（CTC），且与原发肿瘤细胞具有相似的遗传学特征，表明GBM与乳腺癌、肺癌和黑色素瘤等恶性肿瘤一样，可通过CTC介导向颅外组织器官转移（胶质母细胞瘤能随血液循环转移吗？ PMID：25080476）。
磁共振（MRI）检查：IDH突变的GBM比IDH野生型肿瘤患者的预后更好，如何从MRI影像学上判断GBM的IDH突变状态，是有临床实用意义的研究课题。日本福冈九州大学医学科学研究院的YamashitaK等在2015年9月《AJNR Am J Neuroradiol》上报道发现IDH1野生型GBM中增强灶内具有相对较多的血流和坏死。用MRI特征性参数来判断GBM的IDH突变状态，肿瘤增强灶内的绝对血流量（Cut-off值70.0mL/100g/min）判断的敏感性为76.5%，特异性88.9%，准确度79.1%，曲线下面积0.850。肿瘤增强灶内的相对血流量（Cut-off值1.55）的敏感性为88.2%，特异性77.8%，准确度86.0%，曲线下面积0.873。肿瘤增强灶内的坏死比例（Cut-off值22.5%）敏感性为72.7%，特异性81.8%，准确度74.2%，曲线下面积0.739。肿瘤增强灶内的坏死面积（Cut-off值151mm2）敏感性为72.7%，特异性为81.8%，准确度74.2%，曲线下面积0.772。（磁共振判断胶质母细胞瘤的IDH突变状态 PMID：26405082）
血、尿检验：意大利帕多瓦大学内科肿瘤学临床和实验肿瘤科Giuseppe Lombardi等报道检测血浆和尿2-HG诊断胶质瘤患者IDH1/2突变的价值，论文发表在2015年5月的《Oncologist》上。发现突变型IDH1患者与野生型IDH1患者的血浆与尿2-HG比例为22.2±8.7比15.6±6.8（p＜0.0001），有显著差异（图1）。
图1. 突变型IDH1和野生型IDH高级别胶质瘤患者的血浆、尿2-HG比例。
总体来说，血浆与尿2-HG比例诊断胶质瘤IDH突变的临界值为19，敏感性63%，特异性76%和精确性70%。而在高级别胶质瘤中，作为诊断IDH突变的血浆与尿2-HG比例最佳临界值为20，敏感性76%，特异性89%，精确性84%；阳性预测价值80%，阴性预测价值86%。（检测血浆和尿的2-HG对胶质瘤IDH突变的诊断价值 PMID：25862748）
治疗
美国南旧金山基因技术公司的Carlos Bais博士等将AVAglioIII期临床试验撰写论文，发表在2015年6月的《Journal of Clinical Oncology》上。AVAglio临床试验纳入349例IDH野生型的GBM患者，并分为两组，171例接受放疗+替莫唑胺+贝伐单抗；178例接受放疗+替莫唑胺+安慰剂。根据肿瘤分子学分型标准进一步分神经元前型、间质型、增殖型和未分类型等4亚组。研究结果显示，两组治疗结果在统计学上没有差异。从PFS来看，只有神经元前型组和间质型组GBM患者从贝伐单抗获益；从OS来看，只有神经元前型组患者获益。多因素分析发现，IDH1野生型的神经元前型组GBM患者是联合应用贝伐单抗的潜在受益者。（安维汀治疗胶质母细胞瘤的最新进展：AVAglio Ⅲ期临床研究结果 PMID：26124478）
美国杜克大学神经外科的John Sampson等发现破伤风类毒素或白喉类毒素（Td）抗原预处理的疫苗能够增强经肿瘤抗原诱导的树突状细胞免疫作用，结果发表在2015年3月的《Nature》杂志上。实验共纳入12例脑胶质瘤患者，随机分配至接受破伤风增强剂组或接受安慰剂对照组；次日，两组患者均给予树突状细胞免疫治疗。结果显示，破伤风加树突状细胞治疗组患者的生存期比安慰剂加树突状细胞治疗组患者显著地延长，对照组患者生存期平均11.6个月，而破伤风组半数患者生存期51~101个月。1例破伤风组患者在治疗8年后仍然存活，未发现肿瘤生长。（一种治疗胶质瘤的新免疫疗法 PMID：25762141）
荷兰、比利时以及美国的科学家在2015年5月的《Vaccine》杂志上报道：将手术获得的肿瘤细胞制成不具有增殖活性的疫苗，并使用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）加强树突状细胞递呈抗原的能力，治疗9例经过手术+TMZ同步放化疗和部分接受过贝伐单抗等标准治疗的复发GBM患者，随访发现：所有患者的不良反应短暂且轻微，使用RANO标准评价肿瘤治疗后的影像学表现，多数患者的残留肿瘤显著消退。与以前文献发表的复发胶质瘤生存期相比，该疗法显著延长患者总生存期，40周比10周。目前美国FDA已经批准开展Ⅱ期临床研究，注册号为NCT1903330。（个体化免疫疗法治疗复发胶质母细胞瘤 PMID：25865468）
替莫唑胺(TMZ)能延长胶质母细胞瘤（GBM）患者的总生存期，但是对低级别胶质瘤的治疗价值尚未明确。美国加州大学旧金山分校（UCSF）的Hinke F.van Thuijl等发表在2015年4月的《Acta Neuropathol》杂志上的研究发现，TMZ可能引起低级别胶质瘤细胞中RB和AKT-mTOR通路的启动子突变，造成恶性进展，产生继发性GBM。当患者存在DNA错配修复通路障碍的时候，TMZ治疗会诱导MGMT启动子超甲基化突变，造成复发和恶性进展（替莫唑胺治疗后的低级别胶质瘤中发生DNA修复缺陷 PMID：25724300）。
语言功能区胶质瘤：复旦大学附属华山医院神经外科吴劲松教授领衔的脑胶质瘤团队在《Human Brain Mapping》和《Brain》上撰文指出：中央前回腹侧部是言语产生的主要脑区，该区域参与了言语输出的计划和编码，电刺激此区域最易出现言语的中止（人群概率为79%），其次是额下回的岛盖部（人群概率是32%）。这意味着教科书中经典“Broca区”（额下回的岛盖部和三角部）的范围需要重新定义。该项研究在国际上首次通过术中电生理技术这一金标准绘制了汉语语言分布概率图。该语言图谱的建立一方面有助于指导汉语语言区的手术，另一方面为汉语神经语言学研究提供了最直接的证据和支持（华山医院脑胶质瘤团队成功绘制国人汉语脑语言分布图 PMID：26351094）。
老年高级别胶质瘤：高级别胶质瘤是常见的颅内肿瘤，其发病率在65-84岁老年人中显著上升。以往的研究认为在最大安全范围内，切除高级别胶质瘤对年轻患者有益。老年患者身体条件差，术后并发症多，总体生存期较短，术后致残、致死率较高，手术切除范围存在较大争议。加拿大安大略省麦克马斯特大学Saleh A.Almenawer等通过收集1970年到2014年发表过的相关文献进行Meta分析，比较肿瘤单纯活检、部分切除及全切除三种不同类型的手术对老年患者生存期及功能状态的影响，以期指导手术治疗。文章发表于2015年1月《Neuro-Oncology》在线。对近40年来相关文献的荟萃分析证实，高级别胶质瘤老年患者在最大安全范围内切除肿瘤是有益的。肿瘤全切除患者的总体生存期、无进展生存期以及术后神经功能的恢复均比单纯活检或部分切除术好，而且并未增加患者的致残率和致死率。（最大安全范围内肿瘤切除术对老年高级别胶质瘤患者有益 PMID：25556920）
（感谢原文的编译、审校者。本篇由上海长征医院徐涛博士汇编，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授审校）
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